心肌细胞内pH调节相关的离子交换系统特异阻断剂的药理作用的多样性和在生理,病理条件下的重要性

熊本大学医学部第二药理 : 赖 仲方

众所周知,钠-氢交换和阴离子交换系统乃心肌细胞及神经,血液,胃肠等其他细胞内pH调节相关的重要机构。心肌缺血等引起的细胞内酸性环境将激活钠-氢交换系统,排出氢离子同时吸入等量的钠离子,以促进细胞内pH从酸中毒的恢复;其结果是增加的钠将经钠-钙交换引起细胞内钙的异常增高。根据这一机理,缺血再灌流期间应用钠-氢交换的阻断剂可达到有效的保护作用。而氯-炭酸离子交换(为阴离子交换系统中的一种)的启动,则将排出炭酸离子并且吸入等量的氯离子,以减少过度的碱性环境带来的损害。这些交换系统相辅相成,共同维持心肌细胞内pH的稳定,以保证心肌细胞的兴奋收缩,信息传递等重要生理机能的实现。本研究的目的是利用常规玻璃微电极记录法和双管离子电极记录法观察钠-氢交换系统的阻断剂amiloride及它的衍生物HMA[5-(N,N-hexamethylene)amiloride]和氯-炭酸离子交换系统的阻断剂 1,2 -二苯乙烯的衍生物,DIDS 4,4'-diisothio cyanostilbene -2,2'- disulfonic acid]或SITS [4-acetamido-4' -isothio cyanatostilbene-2,2'-disulfonic acid]对豚鼠心室肌细胞的动作电位,细胞内钠活性及细胞内pH的效果。并检测这些特异的阻断剂在生理条件下和心肌缺血等病理状态下的作用。结果表明:HMA,一种特异的钠-氢交换阻断剂,在文献认为可抑制心肌细胞钠-氢交换系统的浓度时并不改变细胞内pH,但显著地延长心肌细胞的动作电位持续时间,减小动作电位的最大上升速度(Vmax),HMA这种作用随浓度增高而呈浓度依赖性。另外,HMA减少细胞内钠离子活性,并且明显延缓细胞内pH从氯化氨引起的酸中毒的恢复。1,2-二苯乙烯衍生物的代表物DIDS,SITS在正常生理溶液灌流条件下,它们在浓度0.1~0.5mM时轻微增加细胞内pH值,但并不影响心肌细胞的动作电位或者DIDS轻微抑制动作电位的最大上升速度,提示在正常生理条件下,氯-炭酸离子交换保持有一定的活性,其结果是使心肌细胞内pH值维持在比其他细胞偏低的水平。更进一步地,我们利用停止灌流和在肌条表面用石蜡油覆盖的方法,在游离肌条上建立了一种心肌细胞缺血的模型并在这一模型上观察1,2-二苯乙烯衍生物对心肌细胞缺血损伤的作用。结果表明:1,2-二苯乙烯衍生物显著地减少心肌缺血引起的动作电位持续时间的缩短和延长缺血引起的动作电位消失所需时间;减少心肌缺血引起的静止膜电位的去极化。同时也延缓心肌缺血引起的细胞内酸中毒的产生。同样,在细胞外氯离子除去的灌流条件下也可以观察到相似的结果。结果提示氯-炭酸离子交换不仅仅是减少过度的碱性环境带来的损害,而且参与细胞内酸性环境的产生,在心肌缺血引起的细胞内酸中毒的产生机制中起着重要的作用。DIDS和SITS等1,2 -二苯乙烯衍生物可有效地抑制心肌缺血引起的细胞损伤,起到保护作用。

我们以上的结果表明:钠-氢交换,氯-炭酸离子交换在心肌细胞内pH调节中,特别是在心肌缺血引起的酸中毒的产生和排除机制中起着重要的作用。充分认识这些离子交换的所谓特异性阻断剂的药理作用是多样性的特点,对了解它们在生理及病理条件下的作用有着重要的意义。

参考文献:

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